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Aug 31, 2023

Agregação TMEM106B em doenças neurodegenerativas: ligando a genética à função

Neurodegeneração Molecular volume 18, Artigo número: 54 (2023) Citar este artigo 690 Acessos 11 Detalhes da Altmetric Metrics Mutações do gene TMEM106B são fatores de risco para diversas

Neurodegeneração Molecular volume 18, Artigo número: 54 (2023) Citar este artigo

690 acessos

11 Altmétrico

Detalhes das métricas

Mutações do gene TMEM106B são fatores de risco para diversas doenças neurodegenerativas. A compreensão anterior do mecanismo subjacente concentrou-se no comprometimento da biogênese do lisossoma causado pela perda de função do TMEM106B. No entanto, as mutações no TMEM106B aumentam o seu nível de expressão, pelo que o processo molecular que liga estas mutações à aparente perturbação na função do TMEM106B permanece misterioso.

Novos estudos recentes relataram que as proteínas TMEM106B formam filamentos amilóides intracelulares que existem universalmente em várias doenças neurodegenerativas, sendo por vezes a forma dominante de agregação de proteínas. À luz destas novas descobertas, nesta revisão examinamos sistematicamente os esforços anteriores para compreender a função do TMEM106B em condições fisiológicas e patológicas. Propomos que as agregações TMEM106B possam recrutar proteínas TMEM106B normais e interferir na sua função.

Mutações TMEM106B podem levar à disfunção do lisossoma, promovendo a agregação de TMEM106B e a redução dessas agregações pode restaurar a função lisossômica, fornecendo um potencial alvo terapêutico para várias doenças neurodegenerativas.

Mutações de TMEM106B foram identificadas como fatores de risco genéticos para doenças neurodegenerativas, incluindo degeneração lobar frontotemporal (FTLD) [1] e encefalopatia da proteína 43 de ligação ao DNA TAR relacionada à idade com predominância límbica (TDP-43) [2]. Também foi relatado que TMEM106B modula as funções cognitivas dos pacientes em outras doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer (DA) [3], doença de Parkinson (DP) [4] e esclerose lateral amiotrófica (ELA) [5]. Os estudos clássicos da função TMEM106B indicaram que esta proteína é um importante regulador da função lisossomal [6]. Assim, os polimorfismos genéticos TMEM106B relacionados à doença poderiam contribuir para a patogênese ao interromper as funções dos lisossomos. Esta visão foi recentemente contestada por uma série de relatórios. Esses estudos mostraram que a agregação de TMEM106B é uma patologia generalizada que existe nos tecidos cerebrais post-mortem de diversas doenças neurodegenerativas, incluindo FTLD, DP, DA, ELA e atrofia de múltiplos sistemas (MSA) [7,8,9,10]. Estas descobertas sugerem que o TMEM106B pode formar agregação de proteínas que pode estar contribuindo para a neurodegeneração. A coleção desses estudos aponta que o mecanismo subjacente que liga a mutação TMEM106B e o início da doença poderia ser mais do que a perda de função na regulação da biogênese dos lisossomas, mas poderia ser um ganho de toxicidade devido à formação de agregados proteicos. À luz desta nova possibilidade, é necessária uma reavaliação da opinião anterior sobre a função e associação do TMEM106B com doenças neurodegenerativas.

O gene humano TMEM106B está localizado no cromossomo 7p21, com nove exons. O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) rs1990622 mais bem estudado está em uma área não codificadora que poderia desempenhar um papel regulatório. O alelo T nesta posição é considerado a principal isoforma (a frequência T/C é 0,58/0,42 na população caucasiana e 0,37/0,63 na asiática) [11]. O alelo T principal tem sido associado a riscos mais elevados de desenvolvimento de doenças neurodegenerativas ou declínio cognitivo exacerbado, enquanto o alelo C menor está associado a um fenótipo protetor. Além disso, foi relatado que uma variante de codificação de TMEM106B, Thr185Ser codificada pelo SNP rs3173615 (C/G 0,60/0,40 em caucasianos e 0,37/0,63 em asiáticos), protege contra vários distúrbios neurodegenerativos [12, 13]. Resumimos esses estudos de associação humana abaixo.

As associações mais robustas entre o polimorfismo TMEM106B e o desenvolvimento de doenças foram relatadas em doenças nas quais o TDP-43 é a principal proteinopatia no cérebro. Por exemplo, os corpos de inclusão TDP-43 são a agregação primária encontrada em um subtipo importante de pacientes com degeneração lobar frontotemporal (FTLD-TDP). Além disso, estudos de associação genômica ampla descobriram que o alelo T principal do SNP rs1990622 estava ligado a um risco aumentado de FTLD-TDP (razão de chances: 1,64), enquanto o alelo C menor era protetor (razão de chances 0,61) [14,15,16 ]. Foi relatado que o alelo rs1990621 está associado a efeitos neuroprotetores entre pacientes com DLFT [3]. Entre as pessoas portadoras de mutações no gene da Progranulina (GRN), que são conhecidas por causar FTLD, o SNP TMEM106B rs1990622 pode aumentar ainda mais o risco de FTLD-TDP, potencialmente modulando os níveis de GRN [14, 15, 17]. Por outro lado, estudos não encontraram relação entre rs1990622 e subtipos de FTLD sem a patologia TDP-43 [18], sugerindo que a interação com TDP-43 poderia ser importante para o efeito de patogênese dos SNPs TMEM106B.